24 июля 1914 года из Парижа отправился трансевропейский экспресс. Ему предстояло пересечь всю Европу: через Мюнхен и Вену выйти на железнодорожную трассу, идущую по старой римской дороге, миновать Белград и завершить свой путь в Константинополе, который его жители теперь предпочитают именовать Стамбулом. Игрок выступает в роли Роберта Кэта, американского врача и детектива поневоле. Кэт скрывается от французской полиции, у которой есть к нему вопросы по поводу убийства ирландского офицера, когда к нему обращается его старый друг Тайлер Уитни с предложением уехать на Восточном Экспрессе, и таким образом сбежать от всех проблем. Кэт запрыгивает на подножку поезда из коляски мотоцикла и отправляется разыскивать Уитни, который, как видно из вступительного ролика, уже сел на поезд. Но, едва очутившись в роскошном вагоне, Кэт оказывается вовлечен в запутанный узел лжи, предательства, коварства, политической конспирации, личных интересов, романтики и убийств.